魏茹楠1郑南红2蒋贤高3马春莲4徐小微1刘寿荣5陈永平6徐凯进1高海女7朱坚胜8舒强9盛吉芳1张晓强10李明辉11张研1马梦洁11张旋1李世波12王秋景12应灵军3张勇军13施云珍13范玲燕2俞万钧14王华英14孙丹丹10王晓东6施伎婵3陈英虎9谢新生15陈云清15王伟洪16童照威16汤灵玲7朱梦飞7张灵剑1李兰娟1浙江省新型冠状病毒肺炎防控与临床救治体系的建立与研究课题组
1浙江大医院传染病诊治国家重点实验室；杭州；2中国科医院感染科；3医院感染科；4医院感染科，台州；5医院感染科；6温州医院感染科；7浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰（杭州）医院感染科；8台州恩泽医疗中心（集团）医院感染科，；9浙江大医院感染科，杭州；10杭州医院感染科；11医院感染科；12医院感染科；13医院感染科，金华市；14医院感染科；15医院感染科；16医院感染科；
魏茹楠和郑南红为本文共同第一作者
通信作者：李兰娟ljli
zju.edu.cn基金项目：浙江省重点研发计划应急攻关项目（C）；国家十三五科技重大专项（ZX08）
一、研究背景
年12月发生在中国武汉的年新型冠状病毒（-nCov），从出现到年2月，短短2个多月已经波及中国全境以及全球27个其他国家，导致超过7万例的病例和约3%的病死率，显示出比年的SARS-CoV更强的传染性。2月11日国际病毒分类委员会将这种病毒命名为SARS-CoV-2，强调了新病毒与年被命名的SARS-CoV的相似性。该病毒所致的肺炎被世界卫生组织（WHO）正式命名为年冠状病毒病（Coronavirusdisease，COVID-19）。
由于春节这个中国特殊的节日，新冠肺炎从武汉迅速传播到全国。年1月23日，武汉宣布封城，当天浙江省宣布启动公共卫生突发事件一级响应。但是浙江省通过快速反应以及严格的防控措施很快遏制了病例数上升的势头。浙江大医院在疫情伊始就联合全省14家医疗机构，通过会诊、转诊等方式，在救治中形成完善的多中心协作机制，通过多中心、前瞻性研究形成了一套新冠肺炎的抗病毒治疗方案，并且在疫情初期就在浙江省的医疗机构中应用。本研究对新冠肺炎抗病毒治疗的效果作分析和总结，以期为全世界范围内的新冠肺炎的治疗提供有益的参考。
二、研究设计
对年1月22日至2月16日浙江省15家医疗机构纳入的例新冠肺炎患者开展多中心、前瞻性研究。
新冠肺炎的诊断参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》，临床分型参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》分为轻型、普通型、重型和危重型。三种对疑似患者进行鼻拭子、咽拭子或者痰液病毒核酸检测，必要时连续留样以提高检出阳性率。呼吸道标本新冠病毒核酸检测两次连续检测阴性，判断为病毒转阴，核酸转阴日期采用第2次检测的日期。以临床上出现发热、咳嗽判断为起病。
所有患者均接受重组干扰素α-2b（万U，2次/d）雾化吸入治疗，其中例患者同时口服阿比多尔（mg，3次/d）＋洛匹那韦/利托那韦（2片，1次/12h）作为三联抗病毒治疗组；41例患者口服洛匹那韦/利托那韦（2片，1次/12h）作为二联抗病毒治疗组。进一步将接受三联抗病毒治疗患者分为48h内，3~5d和＞5d开始抗病毒治疗组。比较三联和二联抗病毒药物，以及三联不同抗病毒时间的治疗效果。
三、研究结果
两组基线情况比较
将阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦以及干扰素雾化三药联合组与洛匹那韦/利托那韦以及干扰素两药联合组进行比较，两组在年龄、性别、基础疾病、疾病分型、其他治疗措施和起病到开始抗病毒治疗时间间隔差异无统计学意义（P＞0.05）。
两组患者治疗效果比较
从抗病毒治疗到病毒核酸转阴时间，三药联合组为（12.2±4.7）d，两药联合组为（15.0±5.0）d；三药联合组和两药联合组住院时间分别为12（9，17）d和15（10，18）d，三药联合组病毒核酸转阴时间和住院时间均短于两药联合组（t=6.，H=2.，P＜0.05）。
两组患者并发急性呼吸窘迫综合征的例数分别为23例（11.7%）和8例（19.5%），差异无统计学意义（χ2=1.，P＞0.05）。所有患者使用抗病毒药物的不良反应均较轻微，尚无因不良反应而终止治疗的患者。
三药联合不同时间开始抗病毒治疗患者的基线情况比较
进一步将接受三药联合治疗的患者分为起病48h内，3~5d以及5d开始抗病毒治疗组。3组患者在年龄、性别、基础疾病、临床分型、实验室检查结果等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。
不同时间开始三药联合抗病毒治疗患者
48h内、3~5d以及5d从起病到病毒核酸转阴的中位时间分别为13（10，16.8），17（13，22）和21（18~24）d（Z=32.，P0.01）。从抗病毒到病毒核酸转阴的时间分别为（11.8±3.9），(13.5±5.1)和（11.2±4.3）d，三组之间差异具有统计学意义（Z=6.,P＜0.05）。
四、讨论
此次疫情中浙江省使用最多的抗病毒药物为阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦与干扰素雾化三药联合。在作用机制中，阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物，通过抑制病毒与细胞膜的融合发挥作用；洛匹那韦/利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，研究发现相对于木瓜蛋白酶，洛匹那韦和利托那韦与冠状病毒内肽酶C30结合更优。干扰素采用雾化吸入方式给药，吸入的干扰素与呼吸道黏膜上皮细胞和肺泡细胞表面受体结合，诱导产生多种抗病毒蛋白建立“抗病毒状态”，限制病毒的进一步复制和扩散。
对浙江省15家医疗机构收治的例新冠肺炎病例的抗病毒治疗措施和病毒排毒时间进行分析发现，阿比多尔＋洛匹那韦/利托那韦＋干扰素三联抗病毒治疗与洛匹那韦/利托那韦＋干扰素两药联合抗病毒比较，三药联合明显缩短病毒排毒时间，并缩短平均住院时间。提示不同作用机制抗病毒药物联合治疗可能有协同作用。
研究发现，-nCov核酸在人体内的变化模式也与流感更相似，而与SARS-CoV不一样，新冠肺炎起病早期即有传染性，病毒核酸载量在起病2~5d内达峰值，而既往的SARS-CoV的病毒载量在症状出现后约10d左右达到峰值。在流感的抗病毒治疗中，起病48h内开始抗病毒治疗可以减少重症化以及降低病死率。在新冠肺炎的治疗中，我们也探索了不同起病时间开始三药联合治疗对于疾病的影响。发现三药联合在起病48h内开始能进一步缩短病毒排毒时间，显示与流感类似的效果。提示在新冠肺炎治疗中抗病毒治疗也是越早越好。
总体来说，阿比多尔＋洛匹那韦/利托那韦＋干扰素三联抗病毒在浙江省新冠患者的使用中显示较两药联合可以缩短住院时间和病毒排毒时间。起病48h内开始三药抗病毒治疗较3~5d开始使用能进一步缩短病毒排毒时间。从起病到抗病毒治疗时间越早，病毒排毒时间越短。
参考文献
魏茹楠,郑南红,李兰娟,等.浙江省新型冠状病毒肺炎患者早期阿比多尔＋洛匹那韦/利托那韦＋重组干扰素利托那韦＋重组干扰素α-2b联合抗病毒治疗的多中心、前瞻性研究[J]..
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