作者：余加林、潘云
所在单位：广东省深圳大学附属学院
呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是机械通气常见的并发症，严重威胁着危重新生儿的生命，是公共卫生事业的一个重大挑战。而对VAP及时准确的诊断及合理有效地防治将有助于减少新生儿VAP的发生率及病死率。
呼吸机相关性肺炎；新生儿；机械通气
呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是新生儿重症监护室（neonatalintensivecareunit，NICU）中常见的院内感染。有创性机械通气的应用,加之新生儿特别是极低出生体重早产儿免疫功能不成熟，使得新生儿容易获得院内感染。一项国内的荟萃分析显示，VAP在NICU的发生率为42.8%（95%CI39.8%～45.9%），其中病死率为16.4%（95%CI13.8%～18.9%）[1]。VAP的发生增加了患儿住院病死率，延长了住院时间，增加了治疗费用。所以，加强对新生儿VAP的认识，包括其诊断、发生及相应的防治措施，显得尤为重要。
1.新生儿VAP的诊断
VAP为机械通气48h后发生的呼吸机相关性院内感染，及时准确地诊断VAP对疾病治疗及预后有着非常关键的作用。VAP的诊断需要依靠临床表现、影像学及病原学检查的结果进行综合判断[2]。而作为新生儿这一特殊群体，临床症状往往表现不典型且缺乏特异性，特别是在低出生体重新生儿中，极少出现咳嗽、啰音等呼吸道症状体征，并且对这些低出生体重新生儿进行影像学检查也难以获得阳性发现[3]。病原学检查对VAP的诊断起到关键作用，同时可以指导抗生素的合理应用以改善预后及减少耐药的发生。在成人VAP的诊断中，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage，BAL）或采用纤支镜防污染毛刷（protectedspecimenbrush，PSB）取样的下呼吸道分泌物的病原学检测能帮助诊断VAP，灵敏度可达到44%～69%[4]。受到新生儿气道相对狭窄的限制，BAL及PSB难以在新生儿中实现。目前新生儿VAP的病原学检测标本多采用气管吸取物标本，但其取样易受到口咽部菌群污染，且阳性检测结果无法区分细菌定植还是感染，故其检测价值有限[5-6]。所以，新生儿VAP的诊断是困难的，目前尚无明确标准，相对被广泛认可的是满足以下两点之一即考虑诊断VAP：（1）体检有啰音或叩浊且有以下之一者：新出现脓痰，血培养阳性，气管内吸引培养分离出流行菌株。（2）X线检查肺部有新的浸润灶、实变、空洞或胸腔积液等表现之一[7-8]。
2.新生儿VAP的发生
病原菌进入下呼吸道，引起肺组织的感染导致VAP。流行病学资料显示，从VAP新生儿中分离到的致病菌主要为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，此外还有肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌[6]。重庆医院运用不依赖培养的现代分子生物学细菌鉴定方法观察到在上机的最初3d，VAP新生儿痰液细菌多样性明显低于未发生VAP者，且存在细菌组成差异，主要表现为克雷伯菌属、不动杆菌属及链球菌属的明显增多[9]。各种来源的细菌进入下呼吸道是VAP发生的首要关键因素。Garland等[5]对导致VAP的细菌来源进行了总结，主要可分为内源性及外源性。其中内源性主要为口咽部，除此之外还可来源于胃肠道。研究表明，病情危重尤其是重症监护室患儿的口腔存在异常的细菌聚集，特别是革兰阴性（G-）细菌，且咽部与声门下的分泌物在VAP发生发展中的作用也在成人VAP的研究中得到证实。口咽部及经胃液反流的细菌通过气管导管，可造成导管内的细菌聚集[5]。值得注意的是，这些细菌可分泌胞外基质，并包绕自身及其他细菌，依附于导管表面形成生物膜[10]。通过扫描电镜，重庆医院曾观察到，机械通气新生儿中留置时间超过1d的导管表面细菌定植增加，3d左右细菌在导管表面初步形成生物膜，并随着机械通气时间的延长，生物膜结构逐渐成熟[11]。随后采用变性梯度凝胶电泳及高通量测序，发现导管生物膜中存在包括铜绿假单胞菌在内的常见院内感染致病菌，并呈多种细菌共存，其中口腔链球菌特别是轻型链球菌广泛存在[12-13]。生物膜中的细菌往往都是耐药的且可在通气压力作用下持续不断地弥散到下呼吸道，造成了肺部持续和顽固的感染，所以生物膜是VAP发生发展的一个重要机制。外源性细菌主要来源于医护人员的手部，其他还有呼吸机管道、气体吸入装置、湿化瓶和喷雾器等[5]。重庆医院曾报道铜绿假单胞菌检出率：吸痰器50%、呼吸器管道25%、呼吸器湿化瓶液16.7%，且经质粒及核酸限制性内切酶分析发现这些菌株与机械通气患儿外源性感染菌株为相同克隆[14]。也有研究对呼吸机管道内凝聚液细菌定植进行调查，发现机械通气2h后，细菌定植率即达到33%,48h后可达80%，且细菌与痰液分离细菌一致。
3.新生儿VAP的预防
目前尚无专门针对新生儿群体的VAP预防指南，年美国疾病预防控制中心（CDC）发布的VAP预防指南值得借鉴。总的来说，医疗卫生措施的完善及尽早撤离呼吸机是最为有效降低VAP发生的措施。
3.1针对内源性细菌相关因素CDC提倡将一项
口腔卫生流程应用于VAP高危人群，其中包括用抗菌剂进行牙齿及口腔的擦洗，频繁抽吸口腔及声门下分泌物，能降低VAP的发生。特别是在调整或拔除导管前，应充分吸去导管周围口咽部分泌物。重庆医院研究发现轻型链球菌，一种新生儿常见口腔共生菌，能增加铜绿假单胞菌生物膜的形成且同时抑制宿主炎性反应，可能与VAP致病相关。这也提示加强口腔清洁卫生，防止其进入导管及下呼吸道可以有效防止步VAP的发生。在成人VAP预防研究中，使用葡萄糖氯己定清洗口腔，在一定程度上减少了
VAP的发生。而葡萄糖氯己定在＜2岁的儿童中是禁止使用的，且目前口腔卫生与新生儿VAP的相关研究也有限，所以具体预防措施有待于进一步研究。
选择性消化道去污染（selectivedigestivetractdecontamination，SDD）是在口咽部局部应用抗生素以减少胃肠道细菌聚集，从而减少胃肠道来源细菌所造成的呼吸道感染的一种方式。而在儿童患者的临床研究中，SDD预防VAP有效性结果不一。比如，一项在NICU的群体研究中（例）发现早期合理使用SDD（口服多黏菌素E、妥布霉素及制霉菌素）降低了院内感染的发生，但其并未单独对VAP进行分析［19］。另一项在儿童重症监护室（PICU）的研究中（例）发现，SDD组较对照组肺炎发生率低（2.6%vs.7.2%），然而在另一项随机对照研究中（23例），SDD组VAP发生率与对照组差异无统计学意义。此外，SDD的应用有增加细菌耐药的风险，所以其在预防新生儿VAP的使用需要更多的研究证据支持。
正常情况下，胃液pH值约为1.0，此时胃液处于无菌状态，而当胃液pH值升高，细菌特别是G-杆菌开始聚集。所以治疗消化性溃疡药物如H2受体阻滞剂及抗酸剂的使用升高了胃液pH值，增加了胃内细菌定植以及VAP发生的风险。而一项在PICU的研究并未发现使用上述治疗消化性溃疡药物对VAP发生率的影响，且目前尚无新生儿应用此类药物与VAP相关性的临床研究。
NICU中抗生素的广泛使用、延迟的肠内喂养等均会导致异常的肠道细菌定植及益生菌如乳杆菌和双歧杆菌的减少，而肠内益生菌的补充是预防败血症的有效方式，其应该也可以应用于新生儿VAP的预防中。在成人的随机对照研究中发现益生菌并未显著降低VAP的发生，所以不推荐常规使用。
3.2针对外源性细菌相关因素加强手卫生被认
为是减少院内感染最有效的方式。医护人员手上往往聚集了潜在的致病菌，接触患者及呼吸机等相关器材前后洗手会减少病原菌在患者之间的传播。Won等也证实了提高医护人员手卫生依从性能降低NICU中呼吸道感染的发生。年世界卫生组织发布了医疗机构手卫生指南，对医疗行为中的手卫生进行了详细全面的描述。指南中推荐，当无可见污物或污染时，采用乙醇类手消毒剂进行手部消毒，而存在可见污染时，应先用肥皂洗尽污染。在每个患者床旁配有乙醇类手消毒剂也能提高医护人员手卫生依从性。
此外还应保持病房清洁无菌。每日采用紫外线、DF-医用型空气消毒机、过氧乙酸等交替联合进行空气消毒。加强对医疗机械的合理灭菌，注意更换消毒呼吸机管道、雾化器及复苏囊，以灭菌消毒蒸馏水作湿化液，使用一次性插管、吸痰管，新生儿喉镜片、插管钳等应使用0.2%戊二醛浸泡或擦洗。
3.3针对机械通气相关因素
机械通气是VAP发生的主要危险因素，所以尽早地撤除呼吸机是预防其发生的有效措施。CDC也建议当患者临床症状允许及非侵入性呼吸支持能够满足病情需要的情况下，应该尽快撤除呼吸机。研究显示，减少机械通气时间并采用高流量鼻导管或者经鼻持续正压通气能减少VAP的发生。因为重插管是VAP发生的独立危险因素，所以在撤除呼吸机后，再次插管也应该避免。因此，对患儿是否适合撤除呼吸机进行正确的评估十分重要，需要将相关评估指标引入到日常护理工作中。
患者的体位能影响导管内液体的流动，抬高患者头部30～40°能减少口咽部及胃肠道分泌物流入下呼吸道，CDC建议，如无禁忌证，这项措施可予应用。此外，在一项通气新生儿的随机对照研究中，相对于仰卧位，患儿侧躺时口咽部细菌在导管聚集更少（30%vs.87%），因侧位时呼吸机导管与呼吸机环路管道呈水平位，使进入下呼吸道的污染液减少。故采用非仰卧位能减低VAP发生的风险。
吸痰方式也影响着导管内细菌聚集。相对于开放式吸痰，密闭式吸痰方式不需要中断机械通气，防止了患儿生理紊乱（如窒息与心律失常）的产生，且其可最大程度防止外界环境中的细菌污染。然而，密闭式吸痰方式有腔隙内残存的分泌物再次引入到下呼吸道的风险。研究表明，采用密闭式吸痰患者气管导管内有更多的细菌聚集，其VAP的发生相比开放式吸痰者相同或者略微有所减少[30]，在例通气新生儿中进行的随机对照研究中也显示密闭式吸痰患儿VAP的发生率与开放式吸痰差异无统计学意义[5]。所以其在预防VAP的有效性需要进一步研究。导管自身的结构及材料的改变在预防VAP的发生中也起到一定作用。在成人VAP预防中，通过吸尽导管气囊以上声门下的分泌物可以减少VAP的发生，CDC也推荐这类导管的使用，而这种带气囊的导管无法应用于新生儿[5,16]。通过导管表面银染或覆盖其他纳米材料，能有效减少导管表面细菌生物膜的形成，从而起到预防细菌聚集及VAP的作用[6.30]。而目前尚无这些新型导管在通气新生儿群体的研究，[6]其安全性、有效性仍待探讨。
4.新生儿VAP的治疗
4.1抗生素的使用
合理正确使用抗生素是治疗VAP的关键。其中病原学检查结果有助于抗生素的选择，而当尚未获得病原学检查结果时，经验性使用抗生素显得尤为重要，且需要保证起始阶段的充分治疗[31]。目前国际上尚无针对新生儿VAP治疗的抗生素选用指南，经验性抗生素的选用主要根据当地的病原谱及细菌的耐药情况而定［5～6］。由于多数新生儿有发生耐多药的多重风险（如长时间的机械通气、早期抗生素的暴露、多系统累及的基础疾病），而又缺乏有效评估VAP严重性的可靠指标，所以对VAP新生儿通常开始即经验性使用广谱抗生素［5］。选用的抗生素抗菌谱应包括铜绿假单胞菌，比如哌拉西林他唑巴坦或替卡西林克拉维酸，这些抗生素抗菌谱能覆盖多数G-与革兰阳性（G+）菌［5］。如果当地流行病学资料显示产超广谱β内酰胺细菌存在，碳青霉烯类药物将是经验性用药的首选。在得到病原学检查结果后，可据此选用特异的抗生素或者停用抗生素［5～6］。但要考虑痰培养挑取菌落的偏差和不能培养的细菌致病的可能，故临床效果决定抗生素也很重要。
在广泛耐药的病例中使用抗生素雾化能减少药物不良反应的发生［6］。Nakwan等［32］研究发现，在鲍曼不动杆菌耐药的新生儿VAP病例中，使用多黏菌素雾化吸入的患儿（8例）相比单纯静脉使用抗生素患儿（7例），前者未发生相应的药物不良反应，且病死率明显低于静脉用药组（13%vs.71%，P＜0.05）。这项研究显示了抗生素的局部雾化吸入在治疗VAP的应用前景，由于样本量小，需要更多研究证实。
4.2支持疗法
在疾病过程中的高应激、高代谢状态会消耗大量能量导致负氮平衡并消耗免疫活性物质。所以，在治疗中应保证能量供应及加强对水电解质、酸碱平衡的监［28］国内多项研究显示，在上机新生儿中使用大剂量丙种球蛋白，能预防及协同治疗VAP，显著减少VAP病死率［33-35］。
总之，今后仍需更多机械通气新生儿的临床研究，基于这些研究结果，才能进一步对新生儿VAP相应防治措施的有效性进行评估及论证，才能最终应用于临床，来减少这一严重的院内感染的发生，以挽救更多危重新生儿的生命。
专家介绍
余加林
博士、博士生导师，深圳大学特聘教授、医院儿科及新生儿科主任，曾任国家卫生部临床重点专科医院前新生儿学术带头人及中心主任、中华围产学分会前副主任委员、中华儿科学分会新生儿学组顾问、创建重庆市围产专委会并两任主任委员、重庆市儿科专委会新生儿学组组长、重庆市生殖医学专委会副主任委员、《中华儿科杂志》、《中华实用儿科杂志》、《中国循证儿科杂志》、《重庆医科大学学报》、《中华实用儿科临床杂志》、《儿科药学杂志》、《重庆医学》、《小儿急救医学》及《中国当代儿科杂志》编委等编委。
年毕业于重庆医科大学儿科系，先后去香港中医院、澳大利亚Monash大学和医院新生儿重症监护室任访问学者。获全国卫生系统先进工作者，中国新生儿医师奖，重庆医科大学年度人物，省科技进步二等奖1次（排第1），三等奖4次，首届妇幼健康科技成果奖。指导的研究生学位论文获校级优秀博士论文2次、4次优秀硕士论文称号。承担国家自然科学基金7项，“十二五”国家科技支撑计划项目子课题1项，省级项目20余项。发表SCI收录论文30篇及CSCD收录论文篇。参编书14部，获专利7项。指导博士后1名、博士生24名、硕士生98名。
参考文献
［1］TanB，Xian-YangX，ZhangX，etal.Epidemiologyofpathogensanddrugresistanceofventilator-associatedpneumoniainChineseneonatalintensivecareunits：ameta-analysis［J］.AmJInfectControl，，42（8）：-.
［2］CentersforDiseaseControlandPrevention.Criteriafordefiningnoso北京哪里治白癜风有口碑治疗白癜风的中药有哪些